中國(guó)報(bào)告大廳網(wǎng)訊，在2025年的生物藥領(lǐng)域，創(chuàng)新與突破成為行業(yè)發(fā)展的主旋律。隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，新型生物藥研發(fā)取得諸多進(jìn)展，其中基于工程化細(xì)菌的活體生物藥(LBP)備受關(guān)注。這一新興領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?，有望為多種重大疾病的治療帶來(lái)新的突破，但同時(shí)也面臨著一系列挑戰(zhàn)。
《2025-2030年全球及中國(guó)生物藥行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀調(diào)研及發(fā)展前景分析報(bào)告》指出，活體生物藥是一類含有活性生物體(如細(xì)菌)的用于預(yù)防或治療人類疾病的生物制品(不包括疫苗)。其研發(fā)主要聚焦于活細(xì)菌，與傳統(tǒng)藥物相比，具有可復(fù)制性、靶向性、響應(yīng)性等特點(diǎn)，在惡性腫瘤、代謝性疾病、炎癥性腸病、基因缺陷病等多種疾病的治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為生物藥研發(fā)的熱點(diǎn)方向。
由于天然細(xì)菌存在活性低、不穩(wěn)定和安全性等問(wèn)題，對(duì)其進(jìn)行工程化改造成為改良細(xì)菌藥物學(xué)特性、促進(jìn)其向生物藥應(yīng)用轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。工程化細(xì)菌主要圍繞物理、化學(xué)和基因工程化三個(gè)方向展開，旨在提升細(xì)菌的定植能力、疾病靶向與響應(yīng)能力以及治療能力。
物理工程化細(xì)菌是通過(guò)化合物或生物材料，利用靜電吸附、氫鍵、范德華力等作用力修飾細(xì)菌，或?yàn)榧?xì)菌定制藥物遞送載體，如采用共擠出、包裹、表面沉積、物理混合等方式，改善細(xì)菌的抗逆性、提高生物利用度、增加腸道滯留時(shí)間。
利用靜電作用，將納米顆粒 PR848 裝載到大腸桿菌上，可使藥物靶向輸送到缺氧的腫瘤組織，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng);用交聯(lián)的 β 環(huán)糊精 - PEI600 納米顆粒包覆減毒沙門氏菌，能幫助其逃避體內(nèi)吞噬作用，增強(qiáng)環(huán)境耐受性。天然的細(xì)胞膜或生物膜也常被用于修飾細(xì)菌，如利用枯草芽孢桿菌生物膜包裹金黃葡萄球菌，可提高其胃腸道耐受性和定植能力，口服生物利用度提高了 125 倍，腸道定植率提高了 17 倍。
水凝膠作為一種常用的遞送載體，具有獨(dú)特的性能。例如，溫敏型凝膠裝載益生菌后形成的活菌凝膠，在皮膚白色念珠菌感染模型中表現(xiàn)出良好的抗真菌功效;含有枯草芽孢桿菌的水凝膠可充當(dāng)生產(chǎn)抗真菌藥物的 “微型工廠” 。此外，水凝膠還可用于生物傳感、胃腸道疾病治療和可穿戴設(shè)備等領(lǐng)域，展現(xiàn)出多用途性。
化學(xué)工程化細(xì)菌是利用化合物對(duì)細(xì)菌進(jìn)行改性，在保證細(xì)菌活力的前提下，使其具備更良好的性能?；瘜W(xué)修飾主要聚焦于細(xì)菌表面，通過(guò)共價(jià)鍵等作用力與細(xì)菌偶聯(lián)，以降低或消除細(xì)菌毒性、增強(qiáng)其在體內(nèi)的生存力和增殖能力，或賦予細(xì)菌額外功能。
許多高聚物或納米粒子可直接共價(jià)連接到細(xì)菌表面。如透明質(zhì)酸通過(guò)羥基與細(xì)菌細(xì)胞壁 N - 乙酰胞壁酸的羧基縮合反應(yīng)沉積到大腸桿菌表面，能大幅提高口服大腸桿菌在胃腸道的存活率;胺化的核酸適配體通過(guò)酰胺縮合反應(yīng)連接到細(xì)菌上，可增加細(xì)菌在腫瘤部位的定植。
多級(jí)偶聯(lián)策略也用于細(xì)菌表面修飾。如為使大腸桿菌包裹于腸溶聚合物 L100 - 55 中，先通過(guò)鈣離子靜電吸附提供可交聯(lián)位點(diǎn)，再使 L100 - 55 在細(xì)菌表面形成穩(wěn)定涂層，實(shí)現(xiàn)靶向腸道的益生菌高口服生物利用度遞送;聚乳酸 - 乙醇酸共聚物納米粒通過(guò)鏈霉親和素 - 生物素結(jié)合組裝修飾細(xì)菌，可作為腫瘤靶向輸送載體。
基因工程化細(xì)菌是通過(guò)改造細(xì)菌的遺傳物質(zhì)，賦予細(xì)菌可遺傳的特殊性狀，實(shí)現(xiàn)理化修飾難以達(dá)到的目的，如持續(xù)合成治療性分子、藥物的自主分泌、改變細(xì)菌趨向性等。其實(shí)現(xiàn)策略主要有通過(guò)質(zhì)粒改造細(xì)菌和通過(guò)基因組編輯改造細(xì)菌兩種。
利用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建傳感線路，可創(chuàng)建能感知疾病生物標(biāo)志物的 “智能工程菌” 用于疾病診斷。例如，基于血紅素特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 HrtR 的單組分工程菌，能檢測(cè)腸內(nèi)出血;基于細(xì)菌 NarX/L 和 ThsS/R 的雙組分系統(tǒng)構(gòu)建的基因工程菌，可檢測(cè)腸道中 NO??和 S?O?2?，判斷腸道炎癥。
細(xì)菌可用于向人體遞送治療劑，尤其是原位生產(chǎn)和遞送藥物。例如，表達(dá)胰高血糖素樣肽 1(GLP - 1)的乳桿菌可治療糖尿病;基因改造減毒李斯特菌表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原，可激活針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng);工程化鼠傷寒沙門氏菌表達(dá)胞嘧啶脫氨酶，可將前藥轉(zhuǎn)化為抗癌劑實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向治療。
多工程化細(xì)菌是指至少利用物理、化學(xué)、基因工程化策略中的 2 種修飾的細(xì)菌，旨在獲得活性強(qiáng)、穩(wěn)定性高、安全性好的活體生物藥。單一途徑的工程化細(xì)菌在后期臨床轉(zhuǎn)化中風(fēng)險(xiǎn)較大，難以全面滿足高效活體生物藥的預(yù)期，因此多種工程化策略相結(jié)合的生物藥逐漸受到重視。
基因工程修飾與化學(xué)修飾相結(jié)合的研究已有所報(bào)道。例如，過(guò)表達(dá)酪氨酸酶的基因工程大腸桿菌，表面修飾免疫檢查點(diǎn)抑制劑 αPD - 1，大大增強(qiáng)了雙重免疫激活效果;針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎，設(shè)計(jì)過(guò)表達(dá)抗氧化酶的基因工程菌，再修飾殼聚糖 / 海藻酸鈉涂層，治療效果得到提升。
通過(guò)工程化手段，為細(xì)菌裝載各類活性蛋白、核酸、小分子藥物等有效載荷，使細(xì)菌能夠充當(dāng) “藥物工廠”，在病灶部位原位生產(chǎn)治療性分子，避免藥物在輸送過(guò)程中的損失和變化，顯著提高細(xì)菌療法的有效性，拓展生物藥的應(yīng)用邊界。
活菌藥物在遞送過(guò)程中面臨諸多失活挑戰(zhàn)，如口服細(xì)菌面臨胃腸道惡劣環(huán)境，體內(nèi)注射細(xì)菌面臨免疫細(xì)胞的吞噬和清除。通過(guò)化學(xué)修飾、制劑技術(shù)和精巧的基因線路設(shè)計(jì)，提高細(xì)菌的魯棒性，使其在體內(nèi)耐受性增強(qiáng)、復(fù)愈迅速，同時(shí)具有可接受的血清清除期，對(duì)提升生物藥的療效至關(guān)重要。
外源性細(xì)菌，尤其是益生菌，在哺乳動(dòng)物腸道內(nèi)定植抵抗顯著，大部分益生菌保留時(shí)間短，療效差。提高細(xì)菌體內(nèi)定植能力，有助于其活性的發(fā)揮。工程化方法主要聚焦于細(xì)菌表面修飾或遞送載體的設(shè)計(jì)，如基因工程改造細(xì)菌表面組成、化學(xué)修飾增加腸道黏附以及使用黏附載體包裹等。
基于合成生物學(xué)設(shè)計(jì)基因線路，賦予細(xì)菌感知特定物質(zhì)并做出響應(yīng)的能力，實(shí)現(xiàn)疾病響應(yīng)性的藥物控釋，制備 “智能藥物”，這是活體生物藥區(qū)別于傳統(tǒng)藥物的重要特點(diǎn)，目前主要依賴合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
活體生物藥使用時(shí)活菌會(huì)釋放到環(huán)境中，生物安全控制是批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)和使用的關(guān)鍵因素。通過(guò)設(shè)計(jì) “死亡開關(guān)” 基因線路、構(gòu)建營(yíng)養(yǎng)缺陷型細(xì)菌、進(jìn)行大片段基因編輯等工程化策略，可有效控制細(xì)菌生長(zhǎng)、防止基因轉(zhuǎn)移，保障生物安全。
盡管工程化細(xì)菌生物藥在基礎(chǔ)研究方面取得了不少突破，但目前仍未有一款按照活體生物藥指導(dǎo)原則研發(fā)的新一代工程菌藥物獲批上市。微生物合成生物學(xué)的進(jìn)步使設(shè)計(jì)復(fù)雜功能的細(xì)菌變得簡(jiǎn)單，但細(xì)菌 “藥物工廠”、邏輯門和響應(yīng)性治療等工程設(shè)計(jì)尚未在臨床中試驗(yàn)，其未來(lái)潛力值得深入挖掘。
目前已有幾項(xiàng)基于工程菌的臨床試驗(yàn)，但只有少數(shù)進(jìn)展到高級(jí)臨床階段和獲得相關(guān)批準(zhǔn)。藥物在臨床前模型和人類患者之間存在差異，這使得許多藥物在臨床試驗(yàn)中失敗。此外，細(xì)菌的體內(nèi)成像對(duì)于獲取實(shí)時(shí)生物分布數(shù)據(jù)很有必要，但在人類患者中建立藥代動(dòng)力學(xué)需要深層組織分子成像技術(shù)，同時(shí)對(duì)基因工程菌進(jìn)入體內(nèi)后的鑒定也至關(guān)重要。
生物藥行業(yè)分析指出，基于化學(xué)和物理原理的修飾促進(jìn)了活菌藥物的發(fā)展，能使藥物獲得增強(qiáng)的藥效和安全性，避免遺傳改造帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。納米技術(shù)的應(yīng)用使表面工程策略更復(fù)雜，可滿足特定疾病的治療需求。非基因工程的修飾技術(shù)應(yīng)面向未來(lái)工業(yè)生產(chǎn)設(shè)計(jì)，增加組合技術(shù)路徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)菌與化學(xué) / 生物材料特性的互補(bǔ)。
近年來(lái)，活體生物藥的臨床轉(zhuǎn)化引起了全球藥物研發(fā)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視，一些國(guó)家出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)原則，部分國(guó)家雖無(wú)專用指南，但對(duì)其臨床轉(zhuǎn)化持支持態(tài)度。然而，由于活體生物藥有效成分為活細(xì)菌，與傳統(tǒng)小分子、大分子藥物不同，其體內(nèi)過(guò)程研究和制劑工藝面臨挑戰(zhàn)，需要探索新的藥物研發(fā)路徑。雖然這類藥物未來(lái)可能用于治療危及生命的疾病，但最初的人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果至關(guān)重要，不良報(bào)道可能阻礙該領(lǐng)域的發(fā)展。未來(lái)，合成生物學(xué)和納米醫(yī)學(xué)的融合有望定制更好的工程化細(xì)菌，推動(dòng)細(xì)菌療法的臨床轉(zhuǎn)化。
2025 年，基于工程化細(xì)菌的生物藥在生物藥行業(yè)中展現(xiàn)出了巨大的發(fā)展?jié)摿?。通過(guò)物理、化學(xué)和基因工程化等手段對(duì)細(xì)菌進(jìn)行改造，能夠賦予細(xì)菌獨(dú)特的功能，使其在疾病治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，目前該領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如臨床試驗(yàn)進(jìn)展緩慢、體內(nèi)成像和藥代動(dòng)力學(xué)研究困難、生物安全控制需加強(qiáng)以及藥物研發(fā)路徑有待探索等。盡管如此，隨著科技的不斷進(jìn)步，合成生物學(xué)和納米醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展將為工程化細(xì)菌生物藥的研發(fā)提供更多支持。未來(lái)，通過(guò)多學(xué)科的交叉融合，有望克服這些挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)工程化細(xì)菌生物藥從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，為人類健康帶來(lái)新的希望。
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