中國(guó)報(bào)告大廳網(wǎng)訊，在當(dāng)前的醫(yī)療領(lǐng)域，紅霉素作為蒽環(huán)類(lèi)藥物中的重要一員，在兒童腫瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤的治療中被廣泛應(yīng)用。然而，其引發(fā)的心臟毒性問(wèn)題也逐漸受到關(guān)注。眾多研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)心臟功能的損傷具有多種類(lèi)型，包括急性、亞急性、慢性以及遲發(fā)性等。其中，針對(duì)亞急性及慢性損傷在成人方面已有相關(guān)報(bào)道，但兒童急性期心肌損傷的研究相對(duì)較少。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)于紅霉素行業(yè)等蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的研究方法也在持續(xù)更新。二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(STI)作為一種新興的超聲技術(shù)，為深入探究紅霉素導(dǎo)致的心肌損傷提供了新的視角。在此背景下，深入研究紅霉素對(duì)心肌的急性期損傷，以及利用先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)和評(píng)估，對(duì)于優(yōu)化腫瘤治療方案、降低心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)具有至關(guān)重要的意義。

  一、實(shí)驗(yàn)對(duì)象與模型構(gòu)建：紅霉素心臟毒性急性期動(dòng)物模型的建立

  1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇

  《2025-2030年中國(guó)紅霉素行業(yè)市場(chǎng)深度研究與戰(zhàn)略咨詢(xún)分析報(bào)告》指出，本實(shí)驗(yàn)選用了 6 只購(gòu)自昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心的滇南小耳豬，其體重為 (18.5±2.1) Kg。該實(shí)驗(yàn)方案獲得了昆明市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。滇南小耳豬因其生理特性與人類(lèi)較為接近，成為研究心臟相關(guān)問(wèn)題的理想動(dòng)物模型。

  1.2 模型制備過(guò)程

  將 6 只滇南小耳豬仰臥位固定于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，剃除胸、腹部毛發(fā)，使用脫毛膏充分暴露皮膚后，用生理鹽水清潔并擦干。隨后，給予 2mg/kg 的 1.5% 戊巴比妥鈉進(jìn)行肌肉注射麻醉，實(shí)驗(yàn)操作期間通過(guò) 10% 水合氯醛腹腔注射維持麻醉狀態(tài)。最后，依據(jù)指南及臨床經(jīng)驗(yàn)，給予柔紅霉素 4.5mg/kg 進(jìn)行腹腔注射，以此制備大劑量急性蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性模型。這一過(guò)程嚴(yán)格遵循實(shí)驗(yàn)規(guī)范，旨在確保模型的有效性和穩(wěn)定性。

  二、實(shí)驗(yàn)儀器與方法：多維度數(shù)據(jù)采集助力紅霉素心肌損傷研究

  2.1 實(shí)驗(yàn)儀器

  實(shí)驗(yàn)采用 Philips CX50 心臟超聲機(jī)及 S5 - 1 探頭(頻率 1MHz - 5MHz)。該設(shè)備具備高分辨率成像能力，能夠清晰捕捉心臟的結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)信息，為后續(xù)的數(shù)據(jù)分析提供了可靠保障。

  2.2 實(shí)驗(yàn)方法

  分別在給藥前及給藥 3d 后采集超聲圖像和靜脈血樣，給藥 3d 后處死動(dòng)物模型，獲取心臟及肝臟組織的病理標(biāo)本。在超聲數(shù)據(jù)采集方面，將滇南小耳豬固定后連接心電圖電極片，確保信號(hào)良好。選用 S5 - 1 探頭，設(shè)置頻率在 1MHZ - 5MHZ 之間，通過(guò)二維超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張末徑、二尖瓣舒張期血流 E 峰速度、A 峰速度及 E/A 比值、左室射血分?jǐn)?shù)(采用改良雙平面 Simpon 法)，并采集標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面、心尖兩腔心切面、心尖三腔心切面動(dòng)圖(DICOM 格式，3 - 5 個(gè)心動(dòng)周期)。之后將超聲動(dòng)圖導(dǎo)入 TomTec 高級(jí)心臟分析軟件，進(jìn)入 LV - Analysis 模式，對(duì)心內(nèi)膜邊界進(jìn)行描記，軟件自動(dòng)識(shí)別左室壁內(nèi)、中、外三層并分析計(jì)算，得出相應(yīng)應(yīng)變曲線及牛眼圖，獲取心內(nèi)膜下層心肌縱向應(yīng)變、中間層心肌縱向應(yīng)變、心外膜下層心肌縱向應(yīng)變、整體縱向應(yīng)變以及峰值應(yīng)變離散度等數(shù)據(jù)。血生化數(shù)據(jù)則通過(guò)送檢靜脈血樣，測(cè)量給藥前及給藥后 3d 的血清 cTnT 得到。病理數(shù)據(jù)通過(guò)對(duì)給藥后 3d 處死動(dòng)物的心臟、肝臟標(biāo)本制成切片，獲取病理檢驗(yàn)結(jié)果。

  三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析：紅霉素對(duì)心臟及肝臟的影響呈現(xiàn)多方面改變

  3.1 病理檢查結(jié)果

  6 份肝組織樣本的肝小葉、肝細(xì)胞、中央?yún)R管區(qū)均出現(xiàn)充血、水腫，占總體標(biāo)本的 100%。6 份心臟樣本中心肌細(xì)胞出現(xiàn)水腫、充血，占總體標(biāo)本的 100%，其中 4 份心內(nèi)膜出現(xiàn)玻璃樣變性、粘液樣變性，占總體標(biāo)本的 66.7%。這表明紅霉素的使用對(duì)心臟和肝臟組織均產(chǎn)生了明顯的損傷。

  3.2 2D - STI 心臟指標(biāo)比較

  經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，給藥前后左心室整體 GLS 和心內(nèi)膜層有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。給藥前 GLS 整體為 - 19.91±0.59，給藥后為 - 17.16±0.51;給藥前 GLS 心內(nèi)膜層為 - 17.96±0.73，給藥后為 - 14.86±0.45。而中間層及心外膜層的 GLS 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，給藥前 GLS 中間層為 - 17.91±0.02，給藥后為 - 18.30±0.03;給藥前 GLS 心外膜層為 - 22.15±0.85，給藥后為 - 22.32±1.47。這說(shuō)明紅霉素對(duì)左心室整體及心內(nèi)膜層的應(yīng)變產(chǎn)生了顯著影響。

  3.3 其他心臟指標(biāo)比較

  給藥前后左室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮末內(nèi)徑(LVDs)、室間隔舒張末厚度(IVSd)、左室后壁舒張末厚度(PWd)、M 型測(cè)量左心室 EF 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。給藥前 LVDd 為 33.68±0.97，給藥后為 39.05±2.04;給藥前 EF 為 63.62±1.74，給藥后為 61.37±1.91。給藥后血清 cTnT 濃度雖逐步升高，但一直保持在正常范圍內(nèi)，較給藥前所測(cè)值無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，給藥前 cTnT 為 1.15±0.77pg/mL，給藥后為 1.78±0.93pg/mL。這表明傳統(tǒng)的心臟指標(biāo)在反映紅霉素所致心肌損傷方面存在一定局限性。

  四、討論：深入剖析紅霉素心肌損傷機(jī)制及檢測(cè)技術(shù)優(yōu)勢(shì)

  4.1 紅霉素心肌損傷機(jī)制

  紅霉素所屬的蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制主要是其代謝物與三價(jià)鐵離子(Fe3 + )相互作用，進(jìn)而中斷線粒體和能量代謝，產(chǎn)生大量活性氧和氮物質(zhì)。近期研究還指出，TOP2β 的抑制被認(rèn)為是心肌細(xì)胞死亡的核心機(jī)制，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已得到證實(shí)。隨著蒽環(huán)類(lèi)藥物的累積，血清 cTnT 含量逐漸升高。在本研究中，雖給藥后血清 cTnT 濃度處于正常范圍，但較給藥前有所升高，考慮可能因數(shù)據(jù)量少及采血時(shí)部分血樣凝血導(dǎo)致測(cè)值誤差。其他研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量可損傷心肌細(xì)胞，致使 cTnT 升高，然而升高的 cTnT 雖能證實(shí)藥物的心臟毒性，卻無(wú)法反映心功能受損情況及程度。

  4.2 心臟指標(biāo)變化分析

  本研究中，給藥前后 LVDd、E、A、E/A 無(wú)明顯變化，這可能與心肌較強(qiáng)的代償收縮能力有關(guān)，也說(shuō)明 E/A、LVEF 對(duì)評(píng)價(jià)心功能不夠敏感。而整體 GLS、GLS 心內(nèi)膜給藥后較給藥前有明顯改變(P<0.05)，GLS 中間層及 GLS 心外膜有降低趨勢(shì)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與左心室的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，左心室心內(nèi)膜心肌纖維呈右手螺旋斜向走形，心外膜心肌纖維呈左手螺旋斜向走形，中間層為環(huán)行肌層平行走形。左心室心肌縱向運(yùn)動(dòng)對(duì)維持正常心功能至關(guān)重要，若縱向心肌纖維不參與心臟收縮，LVEF 將減少 70%。目前報(bào)道蒽環(huán)類(lèi)藥物導(dǎo)致的心肌受損大多發(fā)生在心內(nèi)膜層，這解釋了本研究中 GLS 心內(nèi)膜明顯減低的原因。

  4.3 二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的優(yōu)勢(shì)

  應(yīng)用 2D - STI 技術(shù)測(cè)量左心室縱向應(yīng)變以及心內(nèi)膜層中心應(yīng)變相較于傳統(tǒng)心臟超聲數(shù)據(jù)如 EF 等，能夠更敏感地發(fā)現(xiàn)應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物后的心臟毒性反應(yīng)。傳統(tǒng)心臟超聲檢測(cè)在早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心臟毒性改變方面存在不足，而 2D - STI 技術(shù)通過(guò)對(duì)心肌各層應(yīng)變的精確分析，為早期監(jiān)測(cè)心臟毒性提供了有力手段。

  4.4 研究的局限性

  本研究存在一定不足之處。一方面，動(dòng)物模型數(shù)量較少，存在隨機(jī)誤差。另一方面，動(dòng)物胸廓與人不同，對(duì)操作醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)要求高，采集圖像質(zhì)量欠佳，影響結(jié)果準(zhǔn)確性。這些問(wèn)題需在今后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)和完善。

  五、總結(jié)

  本研究通過(guò)構(gòu)建紅霉素致心臟毒性急性期動(dòng)物模型，利用二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)及多種檢測(cè)手段，對(duì)紅霉素導(dǎo)致的心肌損傷進(jìn)行了深入探究。結(jié)果表明，大劑量紅霉素會(huì)對(duì)心肌產(chǎn)生急性期損傷，病理結(jié)果支持心肌細(xì)胞受損。傳統(tǒng)測(cè)量心腔大小及 EF 不能及時(shí)反映心肌功能損傷，而 2D - STI 技術(shù)在檢測(cè)心肌應(yīng)變方面具有更高的敏感性，能更有效地發(fā)現(xiàn)應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物后的心臟毒性反應(yīng)。然而，本研究在動(dòng)物模型數(shù)量和圖像采集質(zhì)量等方面存在不足。未來(lái)的研究可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)操作，以更深入地了解紅霉素行業(yè)等蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性機(jī)制，為臨床腫瘤治療中預(yù)防和監(jiān)測(cè)心臟毒性提供更可靠的依據(jù)，從而提高腫瘤患者的治療效果和生存質(zhì)量。

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