動脈粥樣硬化(AS)是一種主要累及大、中動脈的血管病變，是許多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，全球范圍內(nèi)導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。近年來，中醫(yī)藥在防治AS方面的作用受到廣泛關(guān)注，其多靶點、多途徑的治療優(yōu)勢為臨床提供了新的思路。川芎作為臨床常用中藥，其抗AS活性成分及制劑的研究取得了顯著進展，展現(xiàn)出良好的藥理活性和臨床潛力。本文將對川芎活性成分、藥對及復(fù)方制劑防治AS的研究現(xiàn)狀進行深入闡述，為川芎治療AS及其相關(guān)并發(fā)癥的后續(xù)理論研究及臨床治療奠定基礎(chǔ)。

  一、川芎活性成分防治動脈粥樣硬化的多靶點機制

  《2025-2030年中國川芎行業(yè)運營態(tài)勢與投資前景調(diào)查研究報告》川芎的抗動脈粥樣硬化活性成分豐富多樣，包括川芎嗪、洋川芎內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯、槲皮素、阿魏酸等。這些活性成分通過多種機制發(fā)揮防治動脈粥樣硬化的作用，具體如下：

  (一)改善內(nèi)皮細胞功能障礙

  川芎行業(yè)分析提到川芎活性成分可通過減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激來改善內(nèi)皮細胞功能障礙。例如，川芎內(nèi)酯能夠抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的活化，下調(diào)細胞間黏附因子-1(ICAM-1)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。此外，川芎嗪可通過調(diào)節(jié)PPARγ/NF-κB通路，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)的水平，提高動脈粥樣硬化小鼠斑塊的穩(wěn)定性。血紅素加氧酶-1(HO-1)是一種受核因子紅系2相關(guān)因子2(Nrf2)調(diào)控的抗氧化蛋白，藁本內(nèi)酯通過抑制NF-κB活性和活性氧(ROS)生成，有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并上調(diào)Nrf2/HO-1表達，改善人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)功能。槲皮素通過抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3(NLRP3)的上游蛋白半乳糖凝集素-3(Gal-3)表達，緩解動脈粥樣硬化相關(guān)炎癥反應(yīng)。香草酸可通過激活LKB1/AMPK/Nrf2通路，降低超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)水平，逆轉(zhuǎn)棕櫚酸(PA)誘導(dǎo)的HUVECs氧化損傷。綠原酸通過增加SOD和HO-1的水平以及降低ROS和黃嘌呤氧化酶-1(XO-1)水平，減輕氧化應(yīng)激，同時降低內(nèi)皮細胞中ICAM-1、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和MCP-1的表達，具有改善內(nèi)皮功能和預(yù)防心血管疾病的潛力。阿魏酸、沒食子酸、咖啡酸等處理可降低炎性因子和氧化應(yīng)激標志物水平，提高抗氧化酶活性，改善高果糖導(dǎo)致的脂質(zhì)參數(shù)水平和動脈粥樣硬化、心血管疾病指標的升高。原兒茶酸通過調(diào)節(jié)AGE-RAGE-NOX4通路，改善高脂高糖飲食(HFFD)誘導(dǎo)的大鼠主動脈血管氧化狀態(tài)，并降低肝臟脂質(zhì)過氧化，將谷胱甘肽(GSH)、SOD恢復(fù)至正常水平，減輕高脂喂養(yǎng)(HFD)造成的組織損傷。大黃酚通過AMPK/SIRT途徑改善HFD誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

  川芎活性成分還可通過促進一氧化氮(NO)生成，改善血管舒張功能。內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)解耦聯(lián)是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要機制。川芎嗪處理可顯著增加eNOS的表達，并促進NO生成，NO通過其擴張作用以及抑制ICAM-1的表達，保護血管內(nèi)皮細胞。槲皮素通過cAMP/PKA通路使eNOS的絲氨酸1179位點磷酸化，發(fā)揮其心血管保護作用，從而增強內(nèi)皮依賴性的NO的生成和血管舒張作用。藁本內(nèi)酯以劑量依賴性方式顯著調(diào)節(jié)HUVEC中NO和HO-1的表達，誘導(dǎo)HO-1表達可能與Nrf2核轉(zhuǎn)位和NO合成有關(guān)。氧化應(yīng)激會引起eNOS生物活性下降，進而導(dǎo)致NO的血管舒張功能受損。綠原酸通過增加HO-1、CAT、醌NAD(P)H脫氫酶1(NQO1)和谷胱甘肽過氧化物酶-1(GPx-1)的水平，減少血管內(nèi)膜超氧陰離子并增加NO水平，促進p-eNOS。阿魏酸通過下調(diào)p47phox來抑制氧化應(yīng)激，β-谷甾醇通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路，原兒茶酸和香草酸通過調(diào)節(jié)Akt-eNOS轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及沒食子酸等都可上調(diào)eNOS磷酸化，增加NO的產(chǎn)生，最終發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用。

  (二)改善脂代謝紊亂

  脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化的危險因素和特征，肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞會導(dǎo)致高脂血癥，并促進炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、泡沫細胞形成等危險因素，誘發(fā)動脈粥樣硬化等疾病。川芎嗪通過下調(diào)PAQR3和抑制SCAP/SREBP-1c通路來改善脂代謝紊亂。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合酶1(HMGCS1)是肝細胞膽固醇合成甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵酶，藁本內(nèi)酯代謝為6,7-環(huán)氧鶴二醇(EMLig)后可通過攻擊HMGCS1的Cys129位點來阻斷其乙?；档虷MGCS1酶的活性，從而降低膽固醇水平。槲皮素通過抑制HMG-CoA還原酶活性降低血脂水平，上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1(ABCA1)蛋白的表達，有效改善血脂異常。阿魏酸可通過調(diào)節(jié)AMPKα/SREBP1/ACC1傳導(dǎo)，減少主動脈和肝臟中多余的脂質(zhì)沉積，降低ApoE-/-小鼠的血脂并減少動脈粥樣硬化斑塊。綠原酸通過抑制FXR/FGF15傳導(dǎo)，促進膽汁酸(BAs)合成，加快脂代謝?？Х人嵬ㄟ^抑制HMG-CoA還原酶活性抑制膽固醇合成，補充咖啡酸通過抑制SREBP-1c及其靶酶脂肪酸合成酶(FAS)的活性，抑制脂質(zhì)生成。此外，咖啡酸導(dǎo)致AMPK磷酸化水平增加，其下游靶標乙酰輔酶A羧化酶(ACC)水平降低，與肝臟中的脂肪酸β-氧化有關(guān)。大黃酚可顯著降低HFD大鼠ACC、FAS的表達，提高肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)和過氧化物酶體α-氧化酶1(ACOX1)水平，并通過AMPK/SIRT途徑下調(diào)SREBP1改善肥胖癥狀。原兒茶酸可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，上調(diào)p38絲裂原活化蛋白酶(p38MAPK)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)蛋白的磷酸化水平，降低HMGCR和SREBP2的表達，進而改善高脂血癥病理進展。尼曼-匹克C1型蛋白1(NPC1L1)是膽固醇吸收的關(guān)鍵角色，β-谷甾醇可通過下調(diào)NPC1L1表達降低膽固醇的吸收，并上調(diào)ABCG8的表達促進膽固醇排泄，最終抑制腸道膽固醇攝取，減緩動脈粥樣硬化進展。

  (三)抑制巨噬細胞泡沫化

  泡沫細胞形成受脂質(zhì)攝取、脂質(zhì)外排和膽固醇酯化的影響，巨噬細胞中脂質(zhì)和膽固醇酯的異常積累可能表明膽固醇外排不足。川芎嗪通過PI3K/Akt和p38MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)ABCA1和ABCG1并下調(diào)A類清道夫受體(SR-A)、白細胞分化抗原36(CD36)的表達，促進膽固醇外流，抑制脂質(zhì)積聚。槲皮素通過上調(diào)ABCAl、ABCG1、肝X受體α(LXRα)和下調(diào)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、p53、p21、p16的表達，進而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的脂滴形成。綠原酸和咖啡酸可下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子CCAAT、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β(C/EBP-β)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ1(PPAR-γ1)表達，從而降低巨噬細胞脂質(zhì)儲備能力。大黃酚通過抑制NF-κB/HMGB1和PI3K/Akt/mTOR通路下調(diào)SR-A1、ABCA1、ABCG1表達，減少細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚，提高LC3II/LC3I、自噬相關(guān)基因5(Atg5)、自噬效應(yīng)蛋白(Beclin-1)表達增強巨噬細胞自噬能力，并降低促炎因子的產(chǎn)生，減少泡沫細胞形成。藁本內(nèi)酯、阿魏酸、β-谷甾醇、原兒茶酸等都可通過調(diào)節(jié)ABCA1和ABCG1蛋白表達，調(diào)節(jié)巨噬細胞膽固醇“攝入-反向轉(zhuǎn)運”的平衡，減少脂質(zhì)在巨噬細胞中的積累，最終抑制巨噬細胞泡沫化。

  (四)抑制血管平滑肌細胞侵襲、增殖和遷移

  血管平滑肌細胞(VSMCs)侵襲、增殖和遷移是動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)鍵事件。川芎嗪通過抑制ERK和MAPK通路的活化，以及細胞周期蛋白D1(CCND1)、細胞周期蛋白E(CCNE)的表達，最終抑制PDGF-BB刺激的VSMCs增殖和遷移。阿魏酸通過促進NO產(chǎn)生并上調(diào)p21表達，進而影響后續(xù)CyclinD-CDK4、CyclinE-CDK2、增殖細胞核抗原(PCNA)的表達下降，抑制VSMCs增殖和遷移。槲皮素通過降低ERK1/2和p38的磷酸化表達有效抑制VSMCs增殖及遷移，對動脈粥樣硬化的防治有重要作用。綠原酸可抑制VSMCs的NF-κB/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)PDGF-BB誘導(dǎo)的ERK、p38MAPK和JNK磷酸化，抑制PDGF-BB刺激的VSMCs增殖和遷移。原兒茶酸通過激活A(yù)MPK并下調(diào)FAS和AKT途徑對油酸誘導(dǎo)的VSMCs增殖具有抑制作用，并將細胞周期停滯在A7r5細胞系的G0/G1期。沒食子酸通過增加miR-143和miR-145表達來減少Ras和RhoA傳導(dǎo)，從而減少VSMCs的增殖和遷移，還通過降低miR-21的表達來增加磷酸酶張力蛋白(PTEN)表達以抑制VSMCs的增殖?？Х人嵬ㄟ^誘導(dǎo)NO產(chǎn)生和AMPK/p53激活從而有效抑制細胞周期進展使其停滯在G0/G1期。血管緊張素II(AngII)上調(diào)了細胞CyclinD1和增殖細胞核抗原(PCNA)的蛋白表達，表現(xiàn)出異常遷移，這些變化在β-谷甾醇處理后得到了很大程度的糾正，并增加了G0/G1期A7r5細胞的比例。

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